Em 1913, com seis anos, Frida contrai poliomielite, sendo esta a primeira de uma série de doenças, acidentes, lesões e operações que sofre ao longo de sua vida. A poliomielite deixa uma lesão no seu pé direito e, graças a isso, ganha o apelido Frida pata de palo (ou seja, Frida perna de pau). A partir disso ela começou a usar calças e depois, longas e exóticas saias, que vieram a ser uma de suas marcas pessoais.
Ao contrário de muitos artistas, Kahlo não começou a pintar cedo. Embora o seu pai tivesse a pintura como um passatempo, Frida não estava particularmente interessada na arte como uma carreira.
Em 1928 quando Frida Kahlo entra no Partido comunista mexicano, ela conhece o muralista Diego Rivera, com quem se casa no ano seguinte. Sob a influência da obra do marido, adotou o emprego de zonas de cor amplas e simples num estilo propositadamente reconhecido como ingênuo. Procurou na sua arte afirmar a identidade nacional mexicana, por isso adotava com muita frequência temas do folclore e da arte popular do México.
Entre 1930 e 1933 passa a maior parte do tempo em Nova Iorque e Detroit com Rivera. Entre 1937 e 1939 Leon Trotski vive em sua casa de Coyoacan.
Em 1938 André Breton qualifica sua obra de surrealista em um ensaio que escreve para a exposição de Kahlo na galeria Julien Levy de Nova Iorque. Não obstante, ela mesma declara mais tarde: Pensavam que eu era uma surrealista, mas eu não era. Nunca pintei sonhos. Pintava a minha própria realidade.
